1、PCI术前应用纤溶酶注射液可减少术中梗死相关动脉(IRA)无复流/慢血流的发生率，从而促进AMI患者延迟PCI术后心功能的恢复，减少术后主要不良心血管事件的发生。
2、纤溶酶可延长APTT、TT，减少FIB含量，而对肝肾功能、血小板未见明显影响，出血风险较小、安全性较高。
前言
大规模的临床实验证明，对于AMI发病(12h)的患者，早期进行冠脉介入治疗可以使梗死相关动脉血管(IRA)迅速再通，减少梗塞相关动脉导致的进一步的心肌损害。我院因急性心肌梗死入院患者，超过早期急诊PCI时间窗的人数仍占较高比例，根据最近冠心病介入治疗指南推荐，常在发病后7-14天进行延迟冠状动脉介入治疗。心肌梗死再灌注治疗后冠状动脉慢血流、无复流及术后不良心血管事件发生率较高。多项实验及临床研究证明，冠状动脉无复流时心肌梗死相关动脉开通后微循环灌注不佳，在原有心肌坏死的基础上导致的心肌进一步死亡，进而导致一系列的术后心血管事件发生，因此，当前的研究重点已经从单纯冠状动脉再通的时代转向微血管灌注的时代。
本研究把纤溶酶引入到心血管疾病的治疗中，通过观察其临床疗效，希望探索出一种减少冠脉介入术中慢血流、无复流及术后不良心血管事件的发生率的新方法。
资料与方法
1.1一般资料
1.1.1入选标准
选取年4月～年9月我院心内科收治的首次诊断急性心肌梗死患者例，所有患者自发病起至入院时间均超过12小时但不超过72小时，未行溶栓治疗且入院时无持续性胸痛等缺血症状。随机分配实验组64人，年龄(61.00±9.50)岁，其中男性51人;对照组66人，年龄(58.00±11.20)岁，其中男性48人。所有患者均符合最新的心肌梗死全球统一定义：心肌肌钙蛋白升高和(或)降低超过参考值上限99百分位值为基础;且至少伴有下述情况之一：①心肌缺血症状;②ECG出现的ST-T改变或新出现的左束支传导阻滞;③ECG出现病理性Q波;④影像学证据提示心肌室壁运动异常。
1.12排除标准
(1)合并严重的心脏瓣膜病，原发性、继发性、遗传性心肌病;(2)合并严重肝、肾功能不全;(3)存在纤溶酶禁忌;(4)近期有胃溃疡合并症;(5)近期有重大手术或外伤史、脑卒中史、出血性疾病史。
1.2研究方法
入院详细询问病史，完善体格检查，并常规行18导联心电图，完善实验室测定心肌酶、肌钙蛋白、肝功能、肾功能、凝血五项、血常规等，于术前1天复查并记录检查结果。确诊后所有病人常规口服双联抗血小板药物负荷量：阿司匹林mg，替格瑞洛mg，继之长期口服日剂量阿司匹林mg，替格瑞洛90mg。同时根据指南应用他汀类药物、β受体阻滞剂、硝酸酯类、ACEI或ARB、低分子肝素，并按照指南要求处理高血压、糖尿病等冠状动脉粥样硬化心脏病的危险因素。对照组采取常规治疗，实验组延迟冠状动脉介入治疗术前应用纤溶酶U加入生理盐水mL，静脉点滴，每日1次,连用7天。2组患者均于起病7～14d后进行择期冠脉介入治疗。如术中出现无复流/慢血流，可冠状动脉内给予替罗非班、硝酸甘油、硝普钠等药物治疗。
1.3观察指标
1.3.1冠状动脉介入前后血流
患者于发病7～14天行冠状动脉造影。应用飞利浦FD20数字减影血管造影系统，采用Judkins动脉插管技术，经股动脉或桡动脉途径行常规冠状动脉造影，所有冠脉介入均有固定医师操作，并有固定由两位有经验的医师对造影结果进行判定，明确梗死相关血管。
分别采集计算患者术前和术后IRA的TIMI血流分级，校正的TIMI帧数(CTFC)，无复流/慢血流发生率。
1.3.2心功能的变化及心血管事件的发生情况
实验组、对照组分别于冠状动脉介入前及术后1月行心脏彩超检查，术后随访并记录1个月NYHA分级及心血管事件的发生情况。
1.3.3出血风险的观察
出血风险的观察包括了实验室凝血指标的检查及出血人数的统计。
1.4统计学处理
使用SPSS19.0软件进行数据分析。计量资料采用x±s表示，两组之间均数比较采用独立样本t检验。计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ^2检验或Fisher精确检验。P0.05表示差异有统计学意义。
结果
2.1病例特征比较
实验前对两组患者的基本临床资料进行分析，两组患者的共例，对照组66人，年龄(58.00±11.20)岁，其中男性48例(72.7%);实验组64人，年龄(61.00±9.50)岁，其中男性51人(79.7%);两组患者在性别、年龄、吸烟史、饮酒史及患者高血压、糖尿病、血脂异常病史、IRA开通前的直接TIMI3级血流、心肌梗死位置情况、术前患者心功能情况均无统计学差异(P0.05)。见下表。
2.2两组患者实验室指标比较
两组患者入院验室数据之间的比较，血常规、肝功能、肾功能，凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)水平的差异无统计学意义(P0.05)。见下表。
两组患者用药后实验数据之间的比较，两组患者包括血常规、肝功能、肾功能、凝血酶原时间(PT)水平的差异无统计学意义，(P0.05)。实验组活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)明显延长，差异有统计学意(P0.05)，实验组纤维蛋白原(FIB)较对照组明显减少，差异有统计学意(P0.05)。见下表。
2.3梗死相关动脉开通后心肌灌注的比较
对照组IRA开通后的冠脉造影血流TIMI3级患者49例(74.2%)，CTFC(30.80±4.10)帧，无复流/慢血流患者17例(25.8%);实验组IRA开通后的冠脉造影血流TIMI3级患者57例(89.1%)，CTFC(21.00±5.10)帧，无复流/慢血流患者7例(10.9%)。两组术前的TIMI血流分级差异无统计学意(P0.05)，纤溶酶组术中IRA开通后的TIMI3级血流增加明显，CTFC值、无复流/慢血流发生率降低，差异有统计学意，(P0.05)。见下表。
2.4心功能改变及心血管事件、出血事件的观察
两组患者术后1个月的比较，实验组患者的心脏彩超的射血分数(53.3±6.1)%好于对照组的(47.1±8.5)%，(P0.05)。同时对比纽约心功能分级，试验组NYHA分级Ⅰ~Ⅱ级患者达到87.5%也较对照组62.1%为高，(P0.05)。心血管事件方面，主要包括，急性左心衰、恶性心律失常、复发性心绞痛、非致命性心肌梗死等。心血管事件:发生率对照组21.2%较实验组5%明显增高，其中实验组心血管事件包括：术后心绞痛2例，急性左心衰竭1例，再发心肌梗死1例，恶性心律失常1例。对照组心血管事件包括：术后心绞痛10例，急性左心衰竭1例，再发心肌梗死2例，恶性心律失常2例，差异有统计学意义(P0.05)。出血事件中对照组出血人数2人，实验组出血时间3人，其中均为皮下瘀斑，未进行特殊处理，差异无统计学意义(P0.05)。见下表。
讨论
目前延迟冠脉介入作为对急诊PCI时间窗外的急性心肌梗死患者恢复心肌灌注的指南I类推荐，近年来对延迟冠脉介入的使用性及安全性有较多的研究。延迟冠脉介入给AMI患者提供更安全及持久的血管再通，且术前给予持久长期的阿司匹林肠溶片日剂mg及替格瑞洛90mg双联抗血小板，低分子肝素钙4U每日两次皮下注射抗凝，在预防血栓进一步形成且改善血流高凝状态发挥较大作用，但延迟冠脉介入术中仍不可避免的出现冠状动脉无复流和慢血流现象。冠脉术中冠脉无复流/慢血流现象的出现使得心肌得不到充分灌注，微循环障碍进一步导致了术后心血管不良事件发生率的增加。因此进一步探讨、寻求预防和治疗冠状动脉介入治疗术后慢血流或无复流的治疗方案，从而针对性的药物治疗改善患者症状，预防其严重心血管事件的出现，进一步提高患者的生活治疗。
纤溶酶提取技术的革新，使得纤溶酶的提取成分纯度高达99.9%。使用此技术,为蛇*纤溶酶广泛安全地应用于临床提供了质量保证，并符合现代药物的发展要求。研究证实纤溶酶具有：(1)其药理机制作为降纤药，其降解血栓前体蛋白，将血栓前体蛋白降解为可分解的小分子肽段，进而被清除，起到了预防血栓生成的作用，防止症状加重。(2)可降低血液黏度，增加血流速度，增加缺血区的血液灌注，改善缺血区的缺氧症状。(3)纤溶酶分解纤维蛋白与纤维蛋白原的蛋白产物可促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活因子(t-PA)，适度激活自身的纤溶系统，对抗凝血酶，进一步降低血液高凝状态，改善冠状动脉微循环功能，预防和治疗冠状动脉慢血流及无复流现象。
冠状动脉介入治疗之前每天U纤溶酶入液小量静滴应用,有助于改善凝血和纤溶之间的失衡,改善IRA开通后微循环的灌注，减少无复流/慢血流的发生、改善远期心功能、减少术后主要心血管事件发生率,且缓解心绞痛症状,且未发现因出血而终止治疗者,因此可以说,纤溶酶临床治疗方面安全有效,值得推广应用。
3.1纤溶酶改善冠状动脉微循环灌注
两组实验表明纤溶酶组术中IRA开通后的TIMI3级血流增加明显，CTFC值、无复流/慢血流发生率降低，差异有统计学意义(P0.05)。多项临床试验观察，PCI术中无复流的一项重要原因是术前抗血小板、抗凝不充分，导致机体仍处于高凝状态，冠状动脉介入治疗后冠脉内高反应，导致血小板的快速聚集，进一步微血栓形成。蛇*纤溶酶不存在无活性的酶原形式，而是以直接有活性的蛋白酶形式存在，且纤溶酶溶解直接形成血栓的纤维蛋白原、纤维蛋白，降低机体的高凝状态，可使冠脉开通后增加微循环的灌注，预防和治疗无复流/慢血流的发生且不增加出血风险。另一重要原因，临床考虑冠脉斑块及血栓负荷较重，斑块或血栓在冠状动脉介入时由于球囊或支架张导致血栓或斑块负荷破碎，形成无数细小斑块并形成血栓阻塞远端，纤溶酶一方面在溶解血栓的同时，另一方面，蛇*凝血酶纤溶酶可诱导血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活因子(t—PA)，促进纤溶酶原活化成有活性的纤溶酶，同时降低纤溶酶抑制物的浓度，增加t—PA激活纤溶酶原的反应，增强了自身纤溶活性，拮抗凝血酶，有利于改善微循环血流，预防微循环血栓形成，进一步改善了冠脉微循环功能。
3.2纤溶酶改善远期心功能
应用心脏彩超检查及纽约心功能分级评价患者术后心功能恢复情况，两组患者术后1个月的比较，实验组患者的心脏彩超的射血分数(53.3±6.1)%好于对照组的(47.1±8.5)%，(P0.05)。同时对比纽约心功能分级，试验组NYHA分级Ⅰ~Ⅱ级患者达到87.5%也较对照组62.1%为高，(P0.05)。患者心功能的改善主要是PCI术后开通相关梗死血管，心外膜的冠脉血管恢复血流灌注，同时应用纤溶酶后冠状动脉微循环灌注血量增加，恢复大量冬眠心肌或抑顿心肌，使得心功能得到有效恢复，预防心肌的进一步重构。
3.3纤溶酶减少术后主要心血管事件发生
临床常见的冠状动脉介入术后的主要心血管事件包括，心源性猝死、急性左心衰、恶性心律失常、复发性心绞痛、非致命性心肌梗死、靶血管血运重建等。实验组心血管事件:术后心绞痛2例，急性左心衰竭1例，再发心肌梗死1例，恶性心律失常1例。对照组心血管事件包括：术后心绞痛10例，急性左心衰竭1例，再发心肌梗死2例，恶性心律失常2例，差异有统计学意义(P0.05)。根据以上数据结果，纤溶酶一方面可以改善微循环，增加心肌血液灌注，减少心源性猝死、急性左心衰、恶性心律失常的发生。另一方面纤溶酶可溶解微血栓，减少了PCI术后因斑块破裂分解为微小血栓阻塞远端微循环，使心绞痛再次发作的几率。
3.4纤溶酶安全性的讨论
两组患者在治疗前常规进行实验室检查，并且进行实验数据的比较，包括血常规、肝功能、肾功能，凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)水平，包括并且在治疗及用药结束后再次进行实验室检查，并进行实验数据分析。两组患者冠状动脉介入治疗术前的实验数据之间的比较，差异无统计学意义，(P0.05)。两组患者冠状动脉介入治疗术后的实验数据之间的比较，包括血常规、肝功能、肾功能、凝血酶原时间(PT)水平的差异无统计学意义，实验组术后活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)明显延长，差异有统计学意(P0.05)，实验组纤维蛋白原(FIB)较对照组明显减少，差异有统计学意(P0.05)。
本实验结果在安全性方面，都提示纤溶酶有较好的安全性。蛇*纤溶酶适度的降解纤维蛋白、纤维蛋白原，且突出优势是不激活体内的纤溶系统，不引起过度纤溶，并且对血小板不产生影响。
（本文来源：济南大学硕士学位论文）
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