尖端扭转型室速(TdP)是一种危及生命的多形性室性心动过速，发生于QT间期延长时。临床上遇到的QT间期延长导致的TdP主要由药物治疗导致，特别当患者存在电解质失衡、各种心肌疾病等病理情况时。年，制药业国际协调委员会(ICH)制定了两项重要的国际监管指南（即ICHS7B和ICHE14），以评估药物诱发TdP的风险。ICHS7B概述了体外评估候选药物是否能抑制hERG电流（大多数非心脏QT延长药物靶向离子通道）的步骤。ICHE14指南建议进行具体且针对性的临床研究。这两个指南建议的方法敏感性很高，使具有TdP风险的药物自此无法进入市场，但其特异性低，这可能导致许多有望满足当前治疗需求的新兴药物不恰当地被放弃。
美国ThomasJefferson大学医学院、美国Lankenau医学研究所教授严干新教授团队与美国FDA，医院，强生公司以葛兰素史克公司科学家合作年12月7日在ClinPharmacolTher杂志在线发表的文章探讨了以上问题。该研究选取28种已知离子机制和人TdP风险的上市药物进行了体外致心律失常试验（CiPA）验证(见表1)。。
在这项盲法研究中，应用兔楔形心室肌模型，研究团队证实了标准化TdP评分系统在34种药物（包括28种以CiPA方案评估为低、中、高TdP风险的药物及6种研究者不知道名字的化合物）中预测药物诱发性TdP风险的应用价值。
表1：28种CiPA药物和赞助公司选择的6种化合物
表2：基于QT间期、Tp-e/QT和EAD发生率变化评估药物相对TdP风险的评分系统
表3公开的药品名称和检测浓度
CiPA方案中9种TdP高风险药物在其临床治疗浓度范围内显著延长QT间期。在其各自游离血药浓度处于Cmax或刚好高于Cmax的时，所有这些TdP高风险药物均使QT间期延长了10％以上，从11±2％（贝普第尔0.1μmol/L）延长至±19％（伊布利特0.1μmol/L），与时间匹配后的DMSO对照组相比具有统计学意义。这些药物在游离血药浓度接近Cmax的浓度下延长Tp-e延长更加显著。在其游离血药浓度处于Cmax或刚好高于Cmax时，这些药物延长Tp-e超过20%，即从22±4%(贝普第尔0.1μmol/L)至±17%(伊布利特0.1μmol/L)。
在12种中等TdP风险的药物（包括强生公司增加的氟卡尼和其他11种CiPA药物）中，只有多潘立酮、氟哌利多和昂丹西隆在各自的临床游离血药浓度处于Cmax或刚好高于Cmax时，QT间期和Tp-e延长10%。处于中等TdP风险的所有其他药物至少在其各自测试的浓度范围内的一种浓度下可使QT间期延长10％。
12种低风险药物（包括强生公司增加的恩卡尼、苯妥英钠和利多卡因及其他9种CiPA药物）中，只有雷诺嗪产生了具有统计学显著性的QT间期延长和Tp-e延长。雷诺嗪在10μM时将QT延长了18.7±0.8％（n=4，与时间匹配后的DMSO对照组相比P0.01），此时其游离血药浓度刚好高于其最大临床Cmax（1.9μM）。但是，在10μM时，Tp-e仅延长了5.8±1.3％，因此Tp-e/QT比率产生了负变化（-10.9±1.1％）。其他所有低TdP风险药物在各自的浓度范围内均未对QT间期和Tp-e表现出明显的延长作用。
这项盲法验证研究的主要结果是，支持将标准化TdP风险评分作为评估药物心律失常潜力的可靠且定量的指标。标准化的TdP评分能够正确区分了33种临床药物（包括CiPA方案评估的28种）的TdP风险。
图1不同TdP风险药物在诱发QT间期和Tp-e间期改变的比较
图2药物诱发的JTp改变与QT间期、Tp-e间期改变比较
图3:由高TdP风险类别中的三种药物分别导致的EADs和依赖于EAD的R-on-T室早
图4奎尼丁、阿司咪唑和美托洛尔三种药物间TdP评分比较
图种药物1×Cmax的标准化TdP得分的比较
图种药物3×Cmax标准化TdP得分的比较
图7基于药物诱发的QRS、QT间期、Tp-e间期和收缩阶梯模式的改变概述某个离子通道被阻断浓度范围
参考文献
ClinPharmacolTherDec7.doi:10./cpt..
专家简介
刘彤，医院心脏科主任医师，教授，天津心脏病学研究所副所长，天津医科大学科技处副处长，天津市创新型人才（第一层次），首批天津市津门医学英才。医学博士/博士后（美国Cedars-Sinai医学中心），天津医科大学博士生导师。主要从事心脏起搏与射频消融、心房颤动、肿瘤心脏病学的基础和临床研究。现任中华医学会心脏起搏与电生理分会委员，中华医学会心血管病分会青年委员，国际心电学会（ISE）青年委员，中华医学会心脏起搏与电生理分会中国医师协会心律学专业委员会中青年电生理工作委员会副主任委员，中国心律学会青年委员，中国心电学会委员，中国抗癌协会第一届整合心脏病学分会常务委员。PACE杂志（SCI收录）编委，CardiovasDiagTher杂志（SCI收录）编委，CardiolResPract杂志（SCI收录）特刊主编，中华心律失常学杂志通讯编委，中国心血管病研究杂志青年编委会副主任委员，中华老年心脑血管病杂志编委。
承担国家自然科学基金项目4项，承担天津市自然科学基金重点项目2项，参与国家自然科学基金项目2项，获天津市科技进步奖3项。JACC、Stroke、CardiovascDiabetol、Heart、JAHA、CirculationAE、HeartRhythm等杂志发表第一作者及通讯作者文章余篇，总引用次数次，主编及主译英文专著各1部，副主编专著2部。
谷云飞，郑州医院心内二区主任，副主任医师，郑州大学硕士生导师，现任中华医学会心电生理与起搏分会中国医师协会心律学专委会中青年电生理工作委员会委员，中国医师协会心脏重症委员会青年委员、中国老年保健医学研究会老年心血管分会青年常务委员、中国医促会心律与心电分全国委员、海医会心脏重症委员会河南分会秘书、河南省心电生理与起搏分会射频消融学组委员、河南省生物医学工程学会介入分会委员、河南省卒中学会心律失常房颤委员会委员，河南省房颤中心联盟秘书，洛阳市医学会心血管病分会秘书，《实用心电学杂志》、《中国循证心血管医学杂志》、《医师在线》杂志编委，洛阳心脏网、循环在线