蒽环类药物是在肿瘤内科治疗发展历程中具有里程碑意义的药物，得到了广泛应用，即使在靶向治疗、免疫治疗等新疗法不断涌现的今天，仍然是很多实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤治疗的基础性药物。
然而，蒽环类药物的临床应用常受到其心脏*性的限制。该副作用通常表现为剂量相关的、迟发的和不可逆的心脏衰竭。目前，尚无用于预防和控制的药物，严重的病人只能接受心脏移植。因此，一旦达到指导性的安全累积剂量，患者只能停止蒽环治疗，即使该方案仍然具有良好的抗癌作用。因此，如何有效降低蒽环的化疗副作用成为癌症治疗领域的一个重要研究方向。今天我们从蒽环类药物的结构、作用机制方面来揭示其*性产生的原因，并对其新的合成思路进行分享，希望大家能形成自己的知识储备。
蒽环类药物的发展历程蒽环类药物，临床上被广泛用作抗肿瘤抗生素，年由H·Brockmann所命名。其结构通常由蒽环和糖苷两部分组成，以阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素为例，基本结构为蒽环与一个氨基糖以糖苷键相连。
蒽环类药物分子结构（图片来源参考文献1）
蒽环类药物包括：柔红霉素（DNR）、阿霉素（ADM）又称多柔比星（doxorubicin）、表阿霉素（EPI）又称表柔比星、吡喃阿霉素（THP）又称吡柔比星（pyrarubicin）、米托蒽醌（MIT）和卡柔比星（carubicin）等。
年，DNR首先被合成，立即被应用于血液系统恶性肿瘤等的治疗，至今仍发挥重要作用。年ADM问世，其具有同时抑制RNA与DNA合成作用，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱最广，对各种生长周期的肿瘤细胞均有效。THP、EPI与ADM相比，其疗效相当，心脏*性更低，获得广泛应用；脂质体ADM的问世，使心脏*性进一步降低，同时药物具有了某些肿瘤靶向性的特点。
蒽环类药物如何发挥抗肿瘤作用？蒽环类药物主要通过以下机制抗肿瘤：嵌入DNA碱基对之间，干扰DNA转录、信使核糖核酸合成；促使拓扑异构酶Ⅱ裂解DNA，破坏其3级结构；抑制DNA多聚酶Ⅰ，抑制DNA合成；产生氧自由基，破坏细胞膜功能（这与心脏*性相关）。
蒽环类药物对于G1和S期细胞最为敏感，蒽环类药物在低浓度时，细胞先呈指数杀伤；高浓度时，杀伤能力与药物浓度呈正相关性。
蒽环类药物的心脏*性蒽环类药物的不良反应主要表现为心脏*性、骨髓抑制、胃肠道反应等。其中心脏*性是蒽环类药物最为严重的不良反应。
蒽环类药物引起心脏*性的主要机制为铁介导的活性氧簇（ROS）的产生及促进心肌的氧化应激；蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤。相对于其他细胞，蒽环类药物具有亲心肌特性，更易在心肌细胞停留，而心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱。另外，心肌细胞富含线粒体，也是产生ROS的根源；蒽环类药物对于心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤。
按照出现的时间进行分类，蒽环类药物导致的心脏*性可以分为急性、慢性和迟发性。急性心脏*性在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心脏传导紊乱和心律失常，极少数病例表现为心包炎和急性左心衰。慢性心脏*性在用药后1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰。迟发性心脏*性在用药后数年发生，可表现为心衰、心肌病及心律失常等。
权威杂志揭示蒽环心脏*性新机制——染色质损伤+DNA损伤缺一不可年6月PNAS杂志上发表的一篇文章揭示了蒽环药物心脏*性的新机制，并证实通过化学修饰可以在不影响其抗癌疗效的基础上，显著降低阿霉素（多柔比星，doxorubicin,Doxo）的心脏*性和其他副作用，为新一代低*蒽环药物开发提供了化学合成的新思路。
研究发现，只有同时具有DNA损伤和染色质损伤两种功能的Doxo才能诱导小鼠的心脏*性；而只有DNA损伤功能的依托泊苷
（Etop）和只有染色质损伤功能的阿柔比星（Acla）则不具有心脏*性。
这一结论在人多能干细胞来源的体外心脏组织模型中也得以验证，并且当Acla与只具有DNA损伤功能的氨柔比星（Amrubicin,Amr）联用时，在功能上模拟了Doxo，造成体外心脏组织电生理特性的紊乱。
如何优化合成低*蒽环药物通过对各蒽环药物分子结构的分析，研究者发现与蒽环相连糖链上的氨基对染色质损伤功能非常重要。移除此氨基或将其转移到蒽环上，如下图Amr结构所示，将导致蒽环药物丢失染色质损伤功能。而糖链氨基的二甲基化则使蒽环药物在TopoII（DNA合成的一种关键酶）切割DNA之前与之形成复合物，从而去除其DNA损伤功能只保留染色质损伤功能，如下图Acla所示。据此理解，研究者团队合成了N,N-二甲基-Doxo（diMe-Doxo）。结果显示只具有染色质损伤功能的diMe-Doxo，同Acla一样，即使加大剂量在动物实验和体外心脏组织中也不引起心脏*性。而且其肿瘤控制和癌细胞杀伤能力都不弱于Doxo。为新一代蒽环药物的开发提供了全新的化学合成思路。
图片来源于参考文献2
目前许多化疗方案中均含有蒽环类药物，当前循证医学还不足以支持在相关化疗方案中“去蒽环”，所以当前该类药物的临床价值还很重要。期待研究成果早日实现临床转化，减少肿瘤患者因化疗副作用导致的心脏功能损伤，提高生活质量。
参考：1.谢雪怡.蒽环类抗癌药研究进展[J].实用肿瘤学杂志,,(2):48-52.2.XiaohangQiao,etal.UncouplingDNAdamagefromchromatindamagetodetoxifydoxorubicin.Jun;DOI:10./pnas..3.CardinaleD,IacopoF,CipollaCM.CardiotoxicityofAnthracyclines.FrontCardiovascMed.;7:26.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇