抗心律失常药物的安全性问题始终是困扰电生理医师的难题，相关的离子通道作用机制仍处于探索阶段。长安国际心血管病论坛（CIC）于年5月18日～20日在古城西安隆重举行。会上，来自美国ThomasJefferson大学Jefferson医学院Lankenau医学中心的严干新教授，围绕“抗心律失常药物的使用与反向使用依赖性”作了精彩演讲。
抗心律失常药物的使用依赖性
使用依赖性即通道活性状态依赖性，心率越快，抗心律失常药物对离子通道的作用越大。所有的内向电流阻滞剂，包括钠通道阻滞剂和钙通道阻滞剂，或多或少都具有使用依赖性。
1、钠通道阻滞剂的使用依赖性
病例1：患者男性，73岁。病史：阵发性房颤。一年前运动心脏超声正常，EF：60％。10天前因房颤复发收入院行直流电复律；复律后，电生理医师将患者原来服用的抗心律失常药物丙吡胺换成氟卡尼mg，一日两次。今日患者突然感觉呼吸困难，胸闷及头晕，在急诊室的心电图如下（Figure1.A）；血压/60mmHg。急诊科医师静脉快速推注6mg腺苷时的长导心电图如下（Figure1.B）。
Figure1
患者静脉推注腺苷前后心电图变化
心电图A示患者似乎发生室速；但在给予腺苷后，心电图B示房扑1:1传导。这正是钠通道阻滞剂的使用依赖性，即：心率加快时，钠通道阻滞剂阻断更多的钠离子通道，导致QRS波增宽，表现为室速。
当使用高剂量Ic类抗心律失常药物（如心律平、氟卡尼）治疗房颤时，会使房颤变成房扑，但比正常的房扑稍慢，呈1:1房室传导。因此，在使用Ic类抗心律失常药物治疗房颤时，应联用β受体阻滞剂或L型钙通道阻滞剂，防止出现房扑1:1传导。
2、钙通道阻滞剂的使用依赖性
L型钙通道阻滞剂同样具有使用依赖性。有研究显示：当心率加快时，心肌收缩力增加，称之为收缩力的正阶梯效应；当给予钙通道阻滞剂后，心率减慢时心肌收缩力反而增大，收缩力的正性阶梯效应发生反转。
抗心律失常药物的反向使用依赖性
反向使用依赖性即：心率减慢时，抗心律失常药物对离子通道的作用越大，这类药物为钾离子通道阻滞剂。这类抗心律失常药物的特性是阻断外向电流（Ikr，Iks和Ik1）或增强内向电流（晚钠电流和晚钙电流），并延长复极时间。
经典观点认为：使用特异性Ikr阻断药物后延长QT间期，使舒张间期缩短，Iks不能完全去激活；心动过速时激活的Iks会堆积（即Iks增强），可部分抵消QT间期延长；而心动过缓时，舒张间期长，无Iks堆积，Ikr阻断药物使QT间期延长。但经典观点不能解释的是：（1）M细胞Iks小，对Ikr阻断药物非常敏感，反向使用依赖性反而更加明显；（2）Iks阻滞剂如HMR也有反向使用依赖性。
现代观点认为：不管是钾通道阻滞剂，还是内向电流增强剂，都使净外向复极电流减少。因晚钠电流的特点，即在动作电位平台期失活慢，失活后恢复也慢，故心率加快时，晚钠电流减弱，复极时间延长较少；当心率减慢时，晚钠电流增强，复极时间延长明显，尤其是在长间歇时更加显著。
对于长QT综合征，不管是室性早搏还是房性早搏，长间期后QT明显延长，可引发尖端扭转型室速（TdP）。TdP发生的共同特点为：长间期后QT及Tp-e显著延长。既然有共同特点，那么就有治疗的共同靶点，即抑制晚钠电流，如美西律。抗心律失常药物的反向使用依赖性见Figure2。
Figure2
抗心律失常药物的反向使用依赖性
值得注意的是，虽然反向使用依赖性是钾通道阻滞剂的特性之一，但是这种特性实际和钾通道阻断没有“因果”关系（实际是在钾通道阻滞的基础上，因为晚钠电流的参与，将钾通道阻滞剂的影响复极作用“放大”）。实际上，即便在未使用钾通道阻滞剂的情况下，如先天性长QT综合征（LQTS）时，如果心率较慢，由于晚钠电流增大，QT间期会发生不成比例的延长，存在“反向依赖性”，而非“反向（药物）使用依赖性”（此时并没有应用钾通道阻滞剂）。可见“反向依赖性”实际是个更有内涵的概念。总之，晚钠电流阻滞剂不仅可以治疗药物引起的TdP，还可以治疗LQTS。此外，对于应激性心肌病患者，也可应用美西律治疗TdP。
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