日前，中国药科大学临床代谢组学中心齐炼文/张蕾课题组、天然药物活性组分与药效国家重点实验室李萍课题组、中医院宋江平课题组等合作开展临床-基础研究，发现神经氨酸酶NEU1是心肌肥厚的关键启动因子和药物干预靶标，相关研究成果以“Neuraminidase1IsaDriverofExperimentalCardiacHypertrophy”为题，以长文（OriginalResearchArticle）形式在欧洲心脏杂志EuropeanHeartJournal上在线发表。
病理性心肌肥厚是心血管疾病发展为心力衰竭的必经之路，是室性心律失常、心衰和猝死等心血管事件的独立风险因素。病理性心肌肥厚的发生发展过程涉及细胞内众多的分子变化，包括钙离子紊乱、体内物质代谢、基因转录、炎症、自噬等。深入揭示心肌肥厚的发生发展机制，发现可干预靶点，开发新的治疗策略，对于阻止心肌肥厚向心力衰竭等心血管恶性事件转变、延长心血管疾病患者寿命，具有重要意义。
在该项研究中，研究人员首先基于临床样本、多种心肌肥厚动物、细胞模型，发现NEU1在肥厚心肌组织中过度活化，而神经氨酸酶家族中的其他亚型蛋白NEU2、NEU3和NEU4均未见明显变化。应用免疫荧光技术及成年小鼠原代心肌细胞分离技术检测，发现NEU1在心肌细胞中的表达水平显著高于非心肌细胞，提示NEU1可能在心肌细胞中具有重要作用。
研究人员构建了心肌细胞特异性NEU1敲除和过表达小鼠，发现主动脉弓缩窄（TAC）和异丙肾上腺素（ISO）刺激模型下，心肌细胞特异性敲除NEU1显著抑制病理性心肌肥厚；过表达NEU1加重TAC诱导的病理性心肌肥厚；生理状态下，单一过表达NEU1，小鼠13周时表现典型心肌肥厚及心室重构，提示NEU1是心肌肥厚的关键启动因子。机制研究表明，NEU1在压力过载的刺激下发生核转位，入核后选择性结合GATA4，促进GATA4与Nppa、Nppb基因启动子的结合并激活其转录和表达，进而诱导心肌肥厚。
研究人员进一步探索以NEU1为靶点的抑制剂筛选研究，从万个化合物中筛选到16个最具潜力的化合物；通过NEU1酶活力检测、亲和力评价、细胞和整体动物水平验证，发现化合物C-09可通过靶向NEU1改善病理性心肌肥厚。同时发现抗流感药物扎那米韦（Zanamivir）和奥司他韦（Oseltamivir）能够显著抑制TAC和ISO诱导的NEU1活化、降低心肌细胞肥大、改善心脏收缩功能、降低心肌纤维化水平以及抑制胚胎基因表达，明确了抗病毒药物改善心肌肥厚的新用途。
NEU1在启动心肌肥厚中的部分分子机制该研究的主要创新点：从临床心肌样本、啮齿动物、原代心肌细胞等多水平发现NEU1在肥厚心肌组织中表达显著升高；通过心肌细胞特异性敲除/过表达，发现NEU1直接启动心肌肥厚/心衰；机制上，NEU1在心肌肥厚刺激下发生核转位，选择性结合GATA4，促进下游胚胎基因Nppa、Nppb转录激活；以NEU1为干预靶标，筛选发现化合物C-09可通过靶向人源NEU1改善病理性心肌肥厚，证实了抗病毒药物奥司他韦和扎那米韦改善心肌肥厚的新用途。
该研究不但在病理性心肌肥厚的发病机制方面提出了新的认识，而且为寻找心肌肥厚/心衰的防治药物开辟了新方向（NEU1在启动心肌肥厚中的部分机制如图所示）。
李萍，博士、教授、博士研究生导师，现任天然药物活性组分与药效国家重点实验室主任。国家自然科学基金委创新研究群体学术带头人、教育部创新团队带头人、国家杰出青年基金获得者、《生药学》国家重点学科首席学科带头人等。长期从事中药活性成分群发现与质量评价研究，主要研究领域包括：1.中药活性成分（群）发现新理论、新方法研究；2.中药质量评价新方法研究；3.中药创新药物研究。
齐炼文，博士、教授、博士研究生导师，现任临床代谢组学中心主任。长期从事心血管代谢紊乱与药物干预研究，揭示冠心病、糖尿病稳态失衡的代谢标志物群，发现代谢标志物神经氨酸及其上游调控蛋白神经氨酸酶在冠心病发生中的新机制，证实了丹七方等中药复方调节代谢紊乱的物质基础和分子机制。
张蕾，副研究员，硕士研究生导师。年毕业于中国药科大学生药学专业，获博士学位。年加入临床代谢组学中心，基于大规模临床冠心病患者血浆样品，发现Neu1在冠心病患者中高表达。近年来一直以Neu1为核心，采用药理学、分子生物学等方法，研究Nue1在心血管疾病发生发展中的作用及机制，并以Neu1为可干预靶点，筛选有效药物。
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