白癜风专项资助 https://m.39.net/disease/a_l4oeln0.html文｜时光派作者果熊上世纪初，一种怪病在贫瘠的美国南方肆虐[1]——患病之人全身绯红瘙痒、脱皮龟裂，伴随上吐下泻、四肢麻痹、精神错乱，最终变为痴呆[2]。这种名叫糙皮病的疾病波及广泛、影响严重，却一直未能找出病因。直到年，一位“天降巨人”出现——美国外科医生中心任命犹太医生JosephGoldberger研究糙皮病病因。他在对糙皮病人进行广泛的观察之后，为了验证自己的猜想，以减刑作为诱饵，使用密西西比州监狱里的11名囚犯进行人体对照试验。试验发现，食用玉米粥为主饮食（缺乏肉类、奶类、蔬果）的一组囚犯，全部患上糙皮病。证实糙皮病与食物营养不均衡有关[3]。20年后，生物化学家ConradElvehjem确定缺乏烟酸会导致糙皮病，将之命名为维生素PP，即“糙皮病预防因子（pellagra-preventingfactor）”[4]。开端：维生素B3——糙皮病的救赎，未必有不老药的前途时至今日，科学家们早已研究清楚，糙皮病是由于NAD+无法正常供给所导致的，大脑、皮肤、胃肠道，这些NAD+需求大的器官，表现得最为严重[5]。烟酸、它的氨基化产物烟酰胺，以及烟酰胺衍生出的NR、NMN，都被归类为维生素B3家族[6,7]。它们具有同样的维生素特性，是合成NAD+的前体，为体内多种需要NAD+的酶提供必要辅助[6]。重度缺乏维生素B3，NAD+低于下限，许多基础的生命活动就会宕机[8,9]，最终走向糙皮病这样的极端病态。好在，维生素B3在许多天然食物中含量都很丰富——豆类、牛奶、鸡蛋、肉类、蔬菜、水果……人体对它的需求量也不高（14-18mg足以满足成年人的需要），健康人能够正常均衡饮食，一般不会缺乏[10]。图注：加拿大的健康饮食范例推荐（粗谷物+多蔬果+蛋白质+只喝水）在今年《美国心脏病学会杂志》（JACC）重点研讨会上，发表的一项meta分析研究显示：其他维生素补剂最多吃了没啥用，但额外补充烟酸补剂反而使全因死亡率提高了10%[11]。如果您是希望通过补充维生素B3，起到所谓提升NAD+水平，增强线粒体功能、调控表观遗传、修复DNA的“不老药”效果[8]，那么，和NR、NMN比起来，烟酸似乎不是一个好的选择。具体的原因，时光派以前的文章已经为大家详细分析过，我便不再赘述。点击回顾：《Cell》子刊：长寿药NAD+最“给力”的前体临床证据，就这？笔者不是顶尖的生物化学家，无法从转化效率、反应通量、组织特异这些量化的角度，去为大家比较各种NAD+前体的优劣。但我相信在听完这一段完整版烟酸历史之后，大家心里自然会有一杆秤：高光：烟酸受体——成也萧何，败也萧何年，烟酸的高光表演即将开始！这一年，加拿大病理学家RudolfAltschul发现，以克为单位剂量（作为维生素B3，成年人每日只需14-18mg，1克=mg）的烟酸，能够降低血中的胆固醇[12]。在他汀类药物还没诞生的年代，人们不久前才确定血胆固醇是心脏病的主要危险因素，这真算是为预防心脏病发现了一款好药。时至今日，医疗条件勉强算是发达，却仍有四分之一的人因心脏病过早离开人世。心血管疾病依旧是人类长寿道路上的最大阻碍[13]。由此可见，烟酸药物化意义之重大。当时的医学界将烟酸比作象征“大门、过渡、道路”的罗马神祗——雅努斯（IANVS）。祂有两张面孔，一张回望过去，另一张面向未来。烟酸也被寄托着这样的希冀：曾经作为平平无奇、人均不缺的维生素，往事暗沉已不可追；百倍剂量使用之后，化身救人水火的降脂药，来日之路必将光明灿烂。年，科学家鉴定出烟酸受体，烟酸的降脂功效得到了一个明确的机制解释[14]。对烟酸而言，宛若鲜花着锦，烈火烹油，生涯中最高光的时刻来临了！烟酸受体是一种独特的G蛋白偶联受体，被命名为GPRA（HM74A）。烟酸受体只被烟酸激活，同为维生素B3家族的烟酰胺、NR、NMN都不能激活。高剂量烟酸激活烟酸受体，除了发挥降脂作用，科学家还发现了强大的抗炎作用[15]，甚至于减轻神经系统的炎症，因此，烟酸受体被认为是治疗神经免疫疾病（如多发性硬化症、帕金森病）的潜在靶点[16]。服用过烟酸的朋友，想必大多经历过令人印象深刻的潮红（flush），潮红和前面说的降脂、抗炎功效一样，都来源于烟酸受体激活，一气连枝。图注：外国视频博主亲身体验烟酸潮红，表示自己“变身红龙”烟酸受体激活后诱导前列腺素分泌，前列腺素使皮下血管扩张，皮肤潮红，并可能伴有灼热、发痒、刺痛。尽管这种潮红并非过敏，对大部分健康人无害，但可能因扩张外周血管导致低血压，从而诱发或加重某些心血管疾病[17]。此外，近年的研究发现，烟酸能通过G蛋白雌激素受体（GPER），激活乳腺癌细胞和癌症相关的成纤维细胞，诱导增殖和迁移作用[18]。出于安全考量，有乳癌高危风险的女性应谨慎服用烟酸。落幕？一代“神药”的终焉之所使用烟酸作为降脂药物，掣肘因素其实还挺多的：潮红这样无害的不良反应就足以劝退一部分服用者；更何况还有肝损伤（严重可致急性肝衰竭）、低血压、高血糖、致命性心律失常等严重不良反应[19]。年，烟酸连续遭遇两次滑铁卢：先是与“黄金搭档”他汀类决裂。他汀的主要功效是降低LDL（“坏胆固醇”）；烟酸虽然可以广谱降血脂，但降低LDL的能力却很弱，烟酸更擅长降低血甘油三酯和提升HDL（“好胆固醇”）[20]。本来理论上，两者打个配合，可以横扫各种血脂异常。但是多年实际操作下来发现，二者结合并不比单用他汀的效果好[21]；并且肌肉疼痛的不良反应发生率会提高，尤其是中国人，发生率是白种人的10倍以上[22]。于是，年美国食品药品管理局（FDA）撤回了对他汀烟酸复方药物的批准；紧接着年，我国食药监局也要求修改烟酸的说明书，增加与他汀合用的警告。最终把烟酸推向深渊的，是高质量循证证据证实它无法降低心血管风险[23]。这意味着什么呢？当年把烟酸比作“道路”雅努斯，是因为它的终点可能是战胜心脏病；而现在，光明的终点彻底消失了，前途只剩黑暗……烟酸在降低心血管风险上失能的原因，可能也是它阻碍健康衰老的伏笔：●烟酸会使同型半胱氨酸水平升高约30%[24]，同型半胱氨酸水平升高与心血管疾病、骨质疏松、痴呆等老年疾病明确相关。●烟酸会升高血糖，降低胰岛素敏感性，长期烟酸治疗还与新发2型糖尿病风险增加相关[25]。连续两次滑铁卢之后，烟酸在美国的处方量从年高峰时的万次，骤然跌落到年的万[26]。这种“神药”在不可避免地走向终焉。顶尖医学教科书的扉页上，大都写着这样一句话：“医学是一门时刻变化的科学，当新的研究和临床试验拓宽我们的知识边界，治疗措施和药物用法便需要作出改变。”历史悠久并不能成为一种药物逃避时代更替的理由，并不是所有老药都能像二甲双胍、阿司匹林一样，自己给自己寻找适应证，延绵不朽。在能够“复活”烟酸的重磅证据出现之前，任何给烟酸“续命招魂”的言论都值得警惕。