他汀类药物通过抑制肝脏的3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A还原酶，降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的浓度，从而降低动脉粥样硬化性疾病（ASCVD）。因此，各国指南推荐他汀类药物用于预防和治疗心血管疾病（CVD）。近年来经研究发现，他汀类药物除了抑制肝脏的3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A还原酶，降低LDL-C浓度以外，他汀类药物还有其他的作用。我们将这种他汀类药物非降低LDL-C的作用称之为他汀类药物的多效性，他汀类药物的多效性可能对某些疾病具有一定的预防和治疗作用。但不论是他汀类药物的降低LDL-C作用，还是他汀类药物的多效性。都必须依赖于患者对他汀类药物的耐受和依从性。本文将系统梳理近年发表的有关他汀类药物多效性和依从性的研究，目的是指导我们更合理地使用他汀类药物。
1他汀类药物多效性
1.1降低血LDL的氧化修饰（ox-LDL）
他汀类药物的亲脂性或亲水性（溶解度）被认为至少对它们的一些降低LDL-C的独立多效性作用很重要。LDL的氧化修饰（ox-LDL）被认为是LDL最重要的致动脉粥样硬化修饰，并被认为在动脉粥样硬化和ASCVD结果中起关键作用。一项荟萃分析入选了20项随机对照试验（RCT）、涉及例患者。研究表明，与低至中度治疗相比，高强度他汀类药物治疗与循环ox-LDL浓度显著降低有关（SMD：-0.）。使用亲水性和亲脂性他汀类药物治疗之间的ox-LDL浓度没有差异（SMD：-0.）。与他汀类药物单药治疗相比，他汀类药物加依折麦布联合治疗可以显著降低ox-LDL循环浓度（SMD：-0.）。该研究结果提示，高剂量他汀类药物或他汀类药物与依折麦布的联合与单独使用低至中等强度他汀类药物治疗相比可降低血浆ox-LDL[1]。
1.2抗炎作用
Abbasifard等[2]对RCT进行了系统评价和荟萃分析，以阐明他汀类药物对CVD患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、巨噬细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、血管细胞粘附因子-1（VCAM1）和白介素-6（IL-6）水平的影响。汇总分析显示，他汀类药物显著降低了TNF-α浓度（SMD=-0.99pg/mL）。关于剂量，高强度（SMD=-0.65pg/mL）和中/低（SMD=-1.16pg/mL)强度他汀类药物显著降低TNF-α水平。在10周的治疗持续时间中给予中低强度他汀类药物可降低血清TNF-α水平（SMD=-0.91pg/mL）。高强度剂量的亲脂性他汀类药物显著降低TNF-α水平（SMD=-0.73pg/mL）。他汀类药物不改变CVD患者血清MCP-1、VCAM1和IL-6水平。分析表明，他汀类药物对降低CVD患者血清TNF-α水平具有有益作用。
Leeper等[3]研究发现，他汀能够抑制细胞表达信号蛋白CD47，从而促使动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞吞噬并清除这些凋亡细胞，缩小动脉粥样硬化小鼠的病变面积。并且，他们在动脉粥样硬化患者中也观察到，服用他汀能够使斑块中凋亡细胞的CD47表达减少。利用单细胞转录组测序（RNA-seq）等技术发现，在凋亡细胞中，他汀是CD47–SIRPα信号通路中最活跃的上游负调控因子之一。不仅如此，他汀与CD47-SIRPα抑制剂的合作还很不错，联合治疗动脉粥样硬化可达到1+1＞2的疗效。
1.3对糖尿病的作用
Abbasi等[4]对基线时没有已知ASCVD或2型糖尿病的成人进行了一项开放标签的阿托伐他汀临床试验.。该研究入选71例参与者，研究结果显示，阿托伐他汀降低LDL-C（中位数降低53%），但不改变体重。与基线相比，阿托伐他汀增加胰岛素抵抗（稳态血糖）的中位数为8%和胰岛素分泌（ISRAUC）的中位数为9%。口服葡萄糖耐量试验葡萄糖AUC（中位数增加，0.05%）和空腹胰岛素（中位数增加，7%）有小幅增加。该研究结果提示，在没有2型糖尿病的个体中，高强度阿托伐他汀治疗10周增加胰岛素抵抗和胰岛素分泌。随着时间的推移，使用他汀类药物的新发糖尿病风险可能会增加那些变得更加胰岛素抵抗但无法维持胰岛素分泌代偿性增加的个体。
1.4对卒中的预防作用
为了评估更多的强化与较少的降低LDL-C的他汀类药物治疗与缺血性卒中患者的结果之间的关系，Lee等[5]进行了一项荟萃分析，该研究入选了11项RCT，涉及例卒中患者（例男性）。平均随访时间为4年。汇总结果显示，与强度较低的降LDL-C他汀类疗法相比，强化降LDL-C他汀类疗法与复发卒中风险的降低12%有关（绝对风险，8.1%比9.3%；RR=0.88）。但与这些降LDL-C疗法有关的益处在不同的降脂药没有差异（他汀类vs无他汀类，RR=0.90；更多的他汀类药物或依折麦布RR=0.77；PSCK-9抑制剂比安慰剂加他汀类药物RR=0.90）。同时，与强度较低的降LDL-C的他汀类药物相比，强化降LDL-C的他汀类药物疗法与主要心血管事件的风险降低有关，但出血性中风的风险增加。在所有患者都有动脉粥样硬化证据的试验中，强化降LDL-C的他汀类药物与复发中风的风险降低21%有关（RR=0.79），但在大多数患者没有动脉粥样硬化证据的试验中，则与普通降LDL-C的他汀类药物没有差异（RR=0.95）。本研究表明，在降低复发性卒中风险方面，强化降LDL-C他汀类药物疗法的益处和风险可能比较不密集的降LDL-C他汀类药物疗法的益处和风险更有利，特别是对于有动脉粥样硬化证据的患者。
1.5抗癌症作用
心力衰竭（HF）和癌症是世界范围内的两大公共卫生挑战。人口老龄化，以及相关危险因素增加，如高血压、糖尿病、冠状动脉疾病、肥胖和心房颤动等，正在共同导致HF在全球的流行。HF管理的改善进一步延长了HF患者寿命的同时，也增加了非心脏发病率和死亡率。目前的实验数据表明，他汀类药物可能通过不同的潜在机制具有化学保护作用，包括抑制甲羟戊酸酯途径，抗炎、抗氧化和免疫调节特性等。但迄今为止，很少有研究评估他汀类药物的使用与HF患者的癌症风险和癌症相关死亡率的关系。
Ren等[6]研究了在HF患者中使用他汀类药物与癌症风险和癌症相关死亡率之间的关系。该研究入选了例HF患者使用他汀类药物的情况。在4.1年的中位随访中，有例（12.7%）被诊断出患有癌症。总的来说，使用他汀类药物（相对于不使用）与癌症发病风险降低16%有关（HR=0.84）。同时，这种与癌症风险的反比关系取决于持续时间：与短期使用他汀类药物（3个月~2年）相比，使用2~4年能进一步降低1%的癌症风险（SHR=0.99），而使用4~6年、≥6年则能降低18%与22%（SHR=0.82和SHR=0.78）；其癌症死亡风险分别降低33%和39%。此外，他汀类药物使用者的10年癌症相关死亡率为3.8%，远低于非使用者的5.2%（绝对风险差异，-1.4个百分点），死亡风险则降低26%（SHR=0.74）。该研究结果提示，使用他汀类药物与HF的癌症发病和癌症相关死亡的风险明显降低有关，这种关联取决于持续时间。
1.6减少静脉血栓栓塞患者静脉事件
Delluc等[7]进行了一项随机预试验，以明确采用瑞舒伐他汀对静脉血栓栓塞（VTE）进行二级预防的可行性。该研究入选了6个中心共有例患者进行了资格评估。在这些患者中，例（39.7%）患者符合条件并参与了试验，例（23.1%）患者被随机分组。平均随机化率为每月8.2±4.3名患者。随访期间，研究人员观察到5例复发性VTE事件，瑞舒伐他汀组3例（1.9%）（2例肺栓塞，1例深静脉血栓形成）和对照组2例（1.3%）（2例肺栓塞）（p=0.68）。瑞舒伐他汀组发生1起大动脉事件，对照组未发生（0.6%vs.0%）。由此可见，该预试验的结果支持开展更大规模随机对照试验，以明确辅助瑞舒伐他汀对VTE二级预防的疗效。
2他汀类药物的依从性
2.1他汀类药物的依从性
他汀类药物不耐受（SI）是一个重要的公共卫生问题，需要准确估计其患病率。SI仍然是一个重要的临床挑战，它与心血管事件的风险增加有关。一项荟萃分析评估了SI的总体患病率、根据不同诊断标准和不同疾病环境的患病率，并确定了可能增加SI风险的可能危险因素/疾病。该荟萃分析共有项研究（项RCT；64项队列研究）例患者最终被纳入分析。SI的总体患病率为9.1%。使用NLA、ILEP和EAS标准定义的患病率相似（分别为7.0%、6.7%和5.9%）。与队列研究相比，RCT中SI的患病率显著降低（4.9%比17%）。在包括一级和二级预防患者的研究中，SI的患病率远高于单独分析一级或二级预防患者时的患病率（18%、8.2%、9.1%）。他汀类药物的脂溶性不影响SI的患病率（4.0%比5.0%）。年龄（OR=1.33）、女性（OR=1.47)、亚洲人和黑人、肥胖（OR=1.30)、糖尿病（在元回归模型中，OR=1.26）、甲状腺功能减退（OR=1.37）、慢性肝功能衰竭和肾功能衰竭与SI显著相关。抗心律失常药、钙通道阻滞剂、饮酒和增加他汀类药物剂量也与SI风险增加有关。该研究结果提示，根据目前对超过万患者的分析，根据国际定义进行诊断时，SI的患病率很低。这些结果支持这样的概念，即完全SI的患病率可能经常被高估，并强调需要仔细评估与SI相关的潜在症状的患者[8]。
以往的研究表明，与CVD二级预防人群相比，他汀类药物对CVD一级预防的依从性较低。Hope等[9]回顾了他汀类药物用于CVD一级预防依从性的预测因子。该研究共入选了19项研究，被归类为“依从性”的患者比例从17.8%到79.2%不等。他汀类药物依从性的潜在预测因素包括CVD的传统危险因素，例如年龄、男性、糖尿病和高血压。男性的收入与依从性相关的程度高于女性，受过高等教育的男性更有可能坚持，而受过高等教育的女性则不太可能坚持。酒精滥用和高BMI与不依从性相关。多药治疗与他汀类药物依从性之间没有关联。其他生活方式因素和健康信念对他汀类药物依从性影响的证据基础是有限的。目前的证据表明，具有更多传统心血管疾病危险因素的患者更可能依从他汀类药物。
2.2不良反应
一项荟萃分析共纳入了62项试验，对例参与者进行了平均3.9年的跟踪。他汀类药物与自我报告的肌肉症状（21项试验，OR=1.06、风险升高6%；绝对风险差异为15）；同样肝功能障碍（21项试验，OR=1.33、风险升高33%；绝对风险差8）、肾功能不全（8项试验，OR=1.14、风险升高14%；绝对风险差12）和眼部状况（6项试验，OR=1.23、风险升高23%；绝对风险差14），但上述情况与临床证实的肌肉疾病或糖尿病均无关。进一步分析显示，上述增加的风险远不及他汀类药物降低的主要CVD风险，即他汀治疗利大于弊。阿托伐他汀、洛伐他汀和瑞舒伐他汀分别与一些不良事件有关，但在不同类型的他汀类药物之间几乎没有发现明显差异。由此可见，对于CVD的一级预防，归因于他汀类药物的不良事件风险很低，并没有超过其预防CVD的功效，这表明他汀类药物用于CVD的一级预防利大于弊[10]。
他汀类药物可有效预防风险人群的心血管疾病事件，但部分患者会出现严重的副作用，如肌病（每人治疗年中约有1人），甚至会发展为严重的横纹肌溶解（每10万人治疗年中约有0.2人）。相比于严重的肌肉症状，汀类药物治疗引起的肌肉疼痛较为常见。Herrett等[11]开展了n-of-1试验，考察了对于先前服用他汀类药物曾报告过肌肉不良症状的人群，继续服用他汀类药物对肌肉症状的影响。该研究入选了例最近因为肌肉不良症状停止或正在考虑停止他汀类药物治疗的患者参与，参与者随机接受6个疗程的干预，每天服用20mg阿托伐他汀或安慰剂，每个疗程持续2个月。研究的主要终点为各个疗程视觉模拟评分法（VAS，0~10）评估的肌肉症状。例参与者提供了他汀类药物治疗期和安慰剂治疗期的VAS症状评分。总体而言，他汀类药物治疗期间与安慰剂治疗期间的肌肉症状得分无显著差异（他汀类药物与安慰剂的平均差异-0.11）。在他汀类药物治疗期间，有18例参与者（9%）因无法忍受的肌肉症状而停药，而在安慰剂治疗期间，有13例参与者（7%）因无法忍受的肌肉症状而停药。在完成试验的参与者中，三分之二重新开始长期他汀类药物治疗。该研究结果提示，先前因他汀类药物治疗导致肌肉不良事件的参与者，继续接受阿托伐他汀不会对其肌肉症状产生影响，多数参与者在完成研究后考虑重新开始他汀类药物治疗。
3小结
他汀类药物的多效性表现在高剂量的他汀类药物或他汀类药物与依折麦布的联合与单独使用降低血浆ox-LDL浓度。他汀能够抑制细胞表达信号蛋白CD47，从而促使动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞吞噬并清除这些凋亡细胞，缩小动脉粥样硬化小鼠的病变面积。高强度阿托伐他汀治疗10周增加胰岛素抵抗和胰岛素分泌；在所有患者都有动脉粥样硬化证据的试验中，强化降LDL-C的他汀类药物与复发中风的风险降低21%有关。使用他汀类药物与HF的癌症发病和癌症相关死亡的风险明显降低有关，这种关联取决于持续时间。根据目前对超过万患者的分析，根据国际定义进行诊断时，SI的患病率很低。他汀类药物依从性的潜在预测因素包括CVD的传统危险因素，例如年龄、男性、糖尿病和高血压。先前因他汀类药物治疗导致肌肉不良事件的参与者，继续接受阿托伐他汀不会对其肌肉症状产生影响，多数参与者在完成研究后考虑重新开始他汀类药物治疗。
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