编译
王艺高静宜不定项
来源
Nature
年，制药公司Sunovion分配给经验丰富的员工们一个不寻常的任务。
在马萨诸塞州马尔堡的总部，化学专家们被要求玩一个游戏，看谁能先找到制造新药物的最佳线索。他们面前的工作站上有数百个化学结构网络，其中只有十个被标记了相关的生物效应信息。专家们不得不借助他们在化学和生物方面积累的知识，来对分子进行抉择和判断，进而找到可能成为新药物的候选者。在11名参与者中，有10位花费几个小时的时间来完成这项工作。而另一位则在几秒内轻松通过了这个考验——用算法来解决。
这个计算机程序是WillemvanHoorn的一个点子，他是创业公司Exscientia的首席化学信息专家。这家公司位于英国邓迪，尝试利用人工智能来设计药物。Exscientia希望能够Sunovion构建合作伙伴关系，因此在这一课题上下了很大的赌注。「我很值得信赖。」vanHoorn说道。20轮游戏过后，他总结出了规律，终于放松了下来。他的算法精通一些化学黑魔法，在寻找新药物的过程中，只败给过一位专家。
从那开始，Excientia和Sunovion就携手展开精神科药物的研发。「那场比赛非常有助从那些化学研究决策的人手中获得经验。」Sunovion公司的计算化学部门主管ScottBrown说道。
在工业和学术领域，越来越多的团队把目光瞄向了计算机，希望借助计算机技术探索这个极其广阔的化学世界，Exscientia只是这其中的一员。化学家估测，约有种具有类药物特性的复合物是可以合成的，这些分子比太阳系中原子还要小很多。
值得庆幸的是，合适的计算机算法可以对海量复合物的特性进行分类、识别以及比对，帮助研究人员快速高效、经济实惠地根据目标找到最佳候选药物。支持者认为，这些策略可以提升药物的安全性，降低药物在临床试验中失败的几率。不仅有助于新型治疗方法的发现，还能拓展人们在化学领域的研发空间，开辟之前未被开发或是被认为贫瘠的研究领域。
然而，也有许多药物化学专家怀疑这是一场炒作，他们并不相信具有不可言喻的复杂度的化学问题可以仅被一行代码解决。即便是那些认可AI的人们在尝试中也经历过失败：计算机合成的复合物可能充斥着很难真实用于药物合成的组成成分，例如3-或4-原子环，或是有活性基因会引发安全警报。「当研究人员不了解这个领域时，这些计算机方法的实现可能会遭受一些非议。」vanHoorn说道，「他们想出的那些复合物令人感到可笑。」不过他也表示，人类专家的确可以对这些数码设计师起到调和作用。「我认为，如果计算机科学家能和浸淫在化学领域的人合作，那么之前的一些想法就能够真正发挥出作用。」
分子世界的壮阔星图
为了在化学世界航行，一张地图是非常有帮助的。年，瑞士伯尔尼大学的化学家Jean-LouisReymond开始使用计算机绘制尽可能多的空间可能性。16年过去了，他积累了世界上最大的小分子数据库，这是一个巨大的虚拟亿个化合物的集合。这个名为GDB-17的数据库包含了所有由17个原子组成的有机分子——这也是Reymond的电脑所能处理的数据。「让一台电脑编辑一份化合物的清单，可能需要超过10个小时。」Reymond说。
为了理解这些药物合成的众多可能性，Reymond已经想出了一种方法来组织他的化学宇宙。他从元素周期表中获得的灵感后，计划将化合物按照相关属性组合在一个多维空间中。这些元素的位置按照42个特征来分配，例如每个化合物里有多少个碳原子。
对于每一种已经上市的药物，都有成千上万种化合物的分子结构与它类似，差别只在于多了氢原子或者是多了一个双键。其中某些的治疗效果可能比目前被批准的药物效果更好。通常而言，化学家们不太可能遍历所有的可能性，就像Reymond所说：「你不可能用一支笔和一张纸在获得这些同分异构体。」
幸运的是，Reymond和他的团队可以利用计算机寻找与核定药品结构相似的化合物。通过使用一种特殊的药物作为研究的起点，团队可以在短短3分钟内梳理出数据库中所有的的亿个化合物。在一项理论验证研究中，Reymond以一种结合尼古丁乙酰胆碱受体的化合物开始，计算机列出了种相关化合物的清单。研究小组合成了三种，其中两种可以有效地激活受体，并对治疗肌肉萎缩有所帮助。这种方法就像使用地质地图寻找掘金点，Reymond说：「你需要一些方法来选择你要挖掘的地方。」
另一种方法是利用计算机提供大量的潜在掘金点，可以避免了不知从何开始的困境。在药物的研究中，这意味着在电脑模拟中筛选大量的化学数据库，寻找与特定蛋白质结合的小分子。首先，研究人员必须利用X光决定结合点。接着，利用分子对接算法，电脑可以通过复合集合来找到最适合的结合方式。
随着计算能力的爆炸式增长，这些算法的能力也得到了大幅提升。在年，加州大学的化学家BrianShoichet及他的团队利用这一方法寻找一种新的止痛药，这也表明了这一方法的潜力。该研究小组筛选了超过万种可获取的化合物，有选择性寻找降低呼吸频率的药品。研究人员很快将这个名单中删选出最适合的23种化合物，以便后续的研究。
实际上，Shoichet还是旧金山一家生物科技公司Epiodyne的联合创始人。他们还计划利用这项技术研发更合适的止痛药。他的团队还对浩如烟海的分子结构的进行分析，有些结构从未出现过，但容易通过人工的方式合成。
而且，目前已有商业化的药物开发公司在尝试这种方法：位于剑桥的生物技术公司NimbusTherapeutics，正在将天然化学物质的特性从自然环境转移到电脑屏幕上。目前还不清楚这些药物是否最终可以合成药物，但该公司的CEODonNicholson表示，至少已经完成了一种药物的设计方案，「这也是我们未来需要攻克的方向。」
这些从屏幕上得到的初步结果正在动摇Shoichet关于化学空间的核心假设：只有那些已经存在的，更容易合成药物的领域才值得